最近山东大学的孙金鹏教授团队还有于晓教授团队在《细胞》这个很权威的杂志上发了两篇文章，算是在嗅觉受体这个领域取得了重大突破，给治疗代谢病找了新方向。大家都知道G蛋白偶联受体（GPCR）是人身体里最大的膜受体蛋白家族，好多药都是作用在它们身上的。虽然人类大约有800个GPCR成员，嗅觉受体就占了将近一半，但是这么多年来，嗅觉受体在临床应用上一直是个空白。以前大家都觉得嗅觉受体只是低亲和力地识别一下环境里的气味分子，没啥别的大作用。山东大学这团队就把这个认知给打破了。 在第一项研究里，他们用自己研发的ARIG技术找到了嗅觉受体Or5v1/Olfr110，发现它能跟身体里的一种氧化脂质分子12(S)-HEPE结合得特别好。这种结合能力比一般的嗅觉受体要强得多，说明这个受体可能在体内承担着重要的调控任务。他们还做了一个临床分析，发现血液里的12(S)-HEPE水平和体重指数是负相关的，就是说这个分子多了可能有助于减重。机制上他们发现这个分子激活Olfr110受体后，会启动Gs-PKA信号通路，让肝脏多氧化脂肪酸、改善血糖状况，最终起到减肥和对抗肥胖的作用。更重要的是，他们设计了一种小分子激动剂HOR1-C59给这种受体用，动物实验证明这东西真的能起到跟12(S)-HEPE一样的效果。 在第二项研究里，团队把目光转向了嗅觉受体跟外界气味分子怎么相互作用的问题。他们从佩兰这种植物里找到了一种不饱和脂肪酸PL45，发现它能有效激活小鼠的Olfr110受体。用单颗粒冷冻电镜技术给这个过程拍了照，发现Olfr110有个特别大的配体结合口袋。这个口袋设计很精巧：小的那个极性口袋用来抓配体的头部，大的那个疏水口袋用来装脂肪链。这种“双口袋”结构第一次从原子层面解释了II类嗅觉受体是怎么特异性识别脂肪味道的。他们还发现别的成员比如OR5M9、OR5H6也有类似的结构特征也能被不饱和脂肪酸激活。这不仅说明了动物进化时嗅觉系统是怎么适应环境里的复杂脂类气味的，也说明这类受体可能有更广泛的脂质感知功能。 总之，山东大学的工作把嗅觉受体的发现、功能解析、药物验证还有结构机制都连起来了。它改变了大家以前只觉得嗅觉受体就是用来闻味道的看法，证明了它们是体内代谢的重要“感受器”和“调节器”。这让一大类“孤儿受体”变成了很有潜力的新药靶点。这次突破算是我国在基础科学前沿“从0到1”的原创性贡献，不光让我们更理解生命的本质，也给全球应对代谢病挑战提供了中国方案和智慧。