KRAS突变型结直肠癌患者往往对免疫治疗反应不佳；苏州大学医学院吴华教授团队联合多个科研机构在《自然·代谢》发表最新研究，揭示了这个现象背后的分子机制。 研究团队通过分析27例结直肠癌患者样本（14例KRAS野生型——13例突变型）——发现甲状腺激素受体相互作用蛋白6（TRIP6）在突变型肿瘤中显著上调。深入研究表明，KRAS突变会激活ERK1/2信号通路，促使TRIP6发生特定磷酸化。这一改变削弱了TRIP6与组蛋白去甲基化酶KDM1A的结合，导致糖酵解关键酶ENO2表达增加和乳酸生成增多。 更重要的发现是，肿瘤微环境中积累的乳酸可在氨酰-tRNA合成酶1（AARS1）催化下，诱导CD8+T细胞表面受体CD44发生乳酰化修饰。这种修饰会降低CD44与透明质酸的结合能力，抑制AKT信号通路，最终减弱T细胞的抗肿瘤功能。 研究提出三个潜在干预方向：阻断ERK1/2-TRIP6磷酸化轴；调控KDM1A-ENO2轴降低乳酸生成；靶向AARS1介导的CD44乳酰化过程。这些发现为KRAS突变型结直肠癌的联合治疗提供了新靶点。 前景展望： 该研究为KRAS突变型结直肠癌患者的精准分型和治疗提供了理论依据。未来可通过检测TRIP6磷酸化状态、ENO2表达水平等指标，筛选出免疫抑制强的高风险患者。结合现有免疫检查点抑制剂和代谢调控药物，有望开发出更有效的联合治疗方案。
这项研究揭示了从KRAS突变到免疫逃逸的完整分子链条，标志着肿瘤治疗正从单一靶向转向"代谢-免疫-微环境"的系统干预；将这个发现转化为临床治疗方案，仍需基础研究与临床实践的紧密配合。