铁死亡这种新型细胞死亡机制，自2012年正式得名后，很快就成了肿瘤领域的热门话题。跟普通的细胞凋亡不一样，它主要是靠多不饱和脂肪酸在身体里被氧化，产生一种叫过氧化磷脂酰乙醇胺的物质，最后把细胞膜破坏掉。因为这跟代谢关系特别紧密，所以大家觉得用它来精准治癌是个不错的路子。 三阴性乳腺癌（TNBC）大概占所有乳腺癌的15%，很不好治，容易复发和转移，目前主要还是靠化疗。复旦大学的团队在2019年搞出了一个叫“复旦分型”的说法，把TNBC分成了腔面雄激素受体型（LAR）、免疫调节型（IM）、基底样免疫抑制型（BLIS）还有间质样型（MES）。这四种类型代谢情况各不一样，于是大家就琢磨：既然铁死亡跟代谢那么有关系，那它在这四种TNBC里是不是也长得不一样？要是能把这点搞清楚，说不定能打开一个新的治疗窗口。 研究团队利用他们积累的多组学大数据库（转录组测了360个样本，代谢组测了330个），把这四种TNBC的铁死亡特征系统地对比了一遍。 结果发现LAR亚型特别有意思，它体内的那些促进铁死亡的通路（比如脂肪酸代谢、ROS代谢、LOXs）特别活跃，同时那些抑制铁死亡的通路（比如谷胱甘肽代谢）也一起升高了，形成了一个“双高”的局面。 反观MES亚型虽然铁含量最高，但这并不意味着铁死亡就最活跃。BLIS和IM这两个亚型的铁死亡通路整体表达量都很低，活性也最弱。 代谢组的数据也证实了这一点，OxPE这种物质在LAR亚型里含量最高。不管是看数据库还是做细胞实验，大家都得出一致的结论：LAR是TNBC内部最容易被铁死亡攻击的一个亚型。 再往深了看机制，GPX4这个蛋白成了LAR亚型铁死亡的关键开关。外面的数据显示这个蛋白在LAR肿瘤里普遍高表达。团队进一步研究发现，雄激素受体（AR）能直接结合到GPX4基因的启动子上（具体位置在-2500到-2000个碱基之间），推动它转录。这就解释了为啥LAR对GPX4抑制剂特别敏感。 在动物实验里，无论是用GPX4抑制剂还是把Gpx4基因沉默掉，都能明显抑制LAR肿瘤的生长。更神奇的是，这还能改变肿瘤周围的免疫环境：T细胞变得多了，巨噬细胞也被吸引过来变成了有杀伤力的M1型。 于是研究者试着把GPX4抑制剂和免疫检查点抑制剂合在一起用。结果疗效一下子提升了不少，在外面的免疫治疗队列里验证下来效果也很好。 这项研究算是头一次通过多组学融合的办法全面摸清了TNBC四个分型的铁死亡特征，并找到了AR—GPX4这条轴作为LAR亚型的关键调控点。针对最难对付的LAR型TNBC，他们提出了单用GPX4抑制剂或者联合免疫治疗的新策略。这给以后的药物研发和临床转化打下了很重要的基础。 随着越来越多针对铁死亡通路的新药进入临床实验阶段，“让每种分子亚型都能找到对应的药”、“让更多患者都能用上好药”的精准抗癌时代正跑得越来越快。