临床实践中，糖皮质激素是治疗自身免疫疾病的重要药物，但其有关的股骨头坏死一直是医患共同面对的难题；统计显示，约30%长期使用激素的患者会发展为股骨头坏死，其中近半数最终需要接受关节置换手术。更棘手的是，在相同治疗方案下，不同个体的反应差异明显，而其原因长期缺乏清晰解释。历经八年系统研究，由上海市第六人民医院张长青教授牵头的联合科研团队从遗传学层面给出了关键线索。团队对3000余例临床样本开展全基因组关联分析，首次锁定红细胞膜蛋白编码基因ANK1和EPB41的罕见突变。实验结果显示，携带相关突变的患者在使用激素后，发生股骨头坏死的风险较普通人群增加5至8倍。 从机制来看，这些基因变异会改变红细胞的形态与流变学特性。正常情况下，红细胞需要良好的变形能力才能顺利通过骨髓微循环；而突变会增加红细胞刚性。在激素可能诱发的高凝状态下，这类红细胞更容易造成骨髓微循环受阻，形成持续缺氧环境，进而引发骨细胞凋亡，最终导致股骨头缺血性坏死。值得关注的是，此类基因变异隐匿性强，常规体检通常难以发现，往往在激素作用背景下才显现其不良效应。 该研究的临床意义在于，构建了“基因变异—发病机制—临床结局”的证据链。团队开发的基因检测panel已在多家医院进行验证，准确率达到92.3%。这意味着在开具激素处方前，医生有望通过一次血液检测识别高风险人群，从而调整用药策略或提前强化骨保护措施。 展望未来，这项成果有望带来三上改变：其一，推动激素用药从经验判断走向更精准的风险评估；其二，为面向高风险人群的保护性干预药物研发提供新靶点；其三，促进形成“基因筛查—风险分层—个体化防治”的临床路径。目前相关技术已申请国际专利，预计2至3年内具备继续临床转化应用的条件。
医学进步的重要标志之一，是在疗效与风险之间建立更可控的平衡。激素治疗让许多患者获益，也对用药安全提出了更高要求。以科学证据为基础，将潜在高风险从“难以察觉”变为“可提前预警”，把管理前移、把治疗做细，有望帮助更多患者在获得疗效的同时，尽量远离严重并发症带来的长期影响。