醚类分子几乎遍布所有天然产物和药物,它们的合成传统上依赖Williamson或者Ullmann反应,虽然经典却有明显短板:要么需要昂贵的烷基卤代物,要么对官能团的兼容性差。直接脱氧能省去多步步骤吗?有个团队经过反复尝试,发现TiCl₄与BH₃-NH₃配合能在温和条件下把酯基上的氧原子去掉。这种体系对空气和湿气都不敏感,加料不用手套箱就能操作。 用这个体系,反应中底物耐受性很强。甲氧基和硝基不仅没事,连99%、96%的产率都能拿到。不管α位是甲基、苯基还是溴原子,产率都能达到86到97%。直链的对称或不对称酯、2°/3°的烷基酯也能高产。有双键的底物也不怕,远侧双键能定量生成(98到99%),内部双键会被氢化但产率还有95%。 芳基酯同样没问题。丁基、5-氯正戊基这些取代基都能上,产率在75到99%之间。不管是给电子还是吸电子基团,82到84%的产率都能拿到。杂环酯如邻苯二甲酸二乙酯能得到二醚(47%),邻苯二甲酸酯环能开环成环醚(48%)。 但如果想先得到醇再做醚怎么办?BF₃·OEt₂也能胜任。它会把反应分成两步:先把酯变成醇,再变成醚。虽然产率略有下降,却多了灵活调整的节点。 操作流程也很简单。把酯(1 mmol)放进烘烤过的圆底烧瓶,抽换气后降到0度。加3 mL干醚,滴入2.0当量的Lewis酸。密封后慢慢注入2.5当量的硼烷胺。搅1分钟后升到室温观察TLC反应情况。 反应完用1 M HCl冰浴淬灭,分液、洗盐、干燥、旋干就行。如果要纯化,柱层析用己烷和乙酸乙酯(90:10)。 这套方法省掉了中间多步步骤,把脱氧和烷基化合二为一。它对空气湿气不敏感、操作安全、产率高且底物普适性广。无论是做药物还是天然产物全合成项目,想要大量高效地合成醚类中间体,这是一条短平快、绿色经济的新路子。