话说2003年，全球第一款上市的蛋白酶体抑制剂——硼替佐米，当时也叫PS-341或者万珂®，成功在美国拿下了批文，用来治那些反复发作的多发性骨髓瘤，还有套细胞淋巴瘤。这药的门道其实挺简单，就是里面的硼原子会专门占住蛋白酶体活性中心的硼酸位点，把依赖ATP的蛋白质水解过程给堵住，这就好比把开关给关掉了。一旦信号通路乱套了，癌细胞也就没了活路。 在咱们平时打针的时候，这药其实是以三聚硼酸酐的形式“潜伏”在冻干粉里的。等到你拿生理盐水把它复溶，里面的甘露醇辅料就会把活性硼酸给释放出来。这样既能保证在注射过程中稳当，又能把靶点找得准。 要说怎么把它造出来，经典路子得把吡嗪酰基、L-苯丙氨酰基、L-硼亮氨酸这三部分拼一块儿。Scheme 1里画得很清楚：先搞个Matteson重排，把(1S,2S,3R,5S)-蒎烷二醇的骨架搭好。再用TFA帮忙翻个身，把Boc保护基拿掉，弄出关键的二肽。最后用吡嗪羧酸一缩合封口，再搞个酯交换把助剂收回来，最后能拿到38%的纯货。 不过这路线也有个老大难问题——消旋化。特别是在羧基活化之后，Scheme 3指出噁唑酮中间体特别容易翻跟头。这是因为极性溶剂加上吸电子的酰基在作祟，导致最后出来的是非对映体混合物，光纯度就直接被拖垮了。 为了绕开这个坑，课题组给两条核心中间体动了大手术： 先是L-苯丙氨酸跟BSA结合做N,O-双硅烷化，把氨基给保护好。吡嗪羧酸跟CDI反应生成的酰基咪唑在CH₂Cl₂里混着把酰化给搞定。水解脱硅之后就能拿到纯酸，一步到位总收率飙到了97%。 另一个是Matteson重排产物直接变成双(三甲基硅基)氨基衍生物11。用1H和11B NMR盯着看情况。TFA稍微来点酸就能解开，不用再折腾重结晶就能拿去缩合用了。 具体的操作细节都在Tetrahedron那篇文章里了。比如双硅烷化衍生物能拿87%的收率；三氟乙酸酯盐能提纯到78%；缩合水解脱硅也能到97%；最后三肽合成加酯交换做完之后的纯度能高达99.83%，还能收60%的三聚酸酐2。